Resistensgenetik

Varje resistensmekanism har en genetisk representation. Denna är antingen belägen i bakteriens vanliga arvsmassa (kromosomal resistens), eller i genetiskt material utanför kromosomen (extrakromosomal resistens). Den extrakromosomala representationen utgöres vanligen av en plasmid.

Kromosomal resistens orsakas vanligen av punktmutationer. Mutationsfrekvensen i en godtycklig bakteriepopulation kan approximeras till 1/10⁷. De flesta mutationer är "icke-viabla" och endast ett fåtal påverkar bakteriens förhållande till antimikrobiella medels effekter. Närvaro eller frånvaro av antibiotikum påverkar i sig varken mutationsfrekvens eller de egenskaper mutationen uttrycker. Mutationer som åstadkommer antibiotikaresistens är således ovanliga och hasardartade händelser. Genom närvaro av det antibiotikum vars verkan mutationen drabbar kan dock den resulterande bakterieklonen anrikas (selektion).

Plasmidburen antibiotikaresistens upptäcktes för drygt 30 år sedan av Akiba & Ochiai i Japan. En plasmid är en i cytoplasma fritt förekommande ringstruktur uppbyggd av gener. Den innehåller sin egen replikon och replikeras därför i en takt som inte överensstämmer med kromosomens. Den kan förekomma i bakterien i mer än en kopia. Övertaliga plasmider blir tillgängliga för "arv" eller för överföring till andra bakterier via konjugation, transduktion eller transformation (se nedan). Spridningen av plasmider blir således både vertikal (genom arv) och horisontell (genom någon av de tre nämnda processerna).

Bakterier kan innehålla mer än en typ av plasmid under förutsättning att de tillhör olika kompatibilitetsgrupper (har olika replikoner). En plasmid kan innehålla genetisk kod för ända upp till 11 orelaterade resistensmekanismer. Man tror att förmågan att samla på sig multipla resistensfaktorer underlättas av rekombinationer mellan besläktade sekvenser i ändarna av de gener som kodar för olika resistensmekanismer. Rekombinationer möjliggörs av särskilda enzym som kodas för av gener som är kopplade till resistensgener. En samlande beteckning för alla de genetiska bitar som besitter dessa egenskaper är "mobila genetiska element". En undergrupp av dessa är de i bakterievärlden vanligt förekommande transposonerna. Dessa kan (liksom andra mobila genetiska element) förflytta sig från en plats till en annan inom en kromosom, inom en plasmid eller mellan kromosom och plasmid. Motsvarande element finns i alla genom - även det humana.

Om plasmiden innehåller gener som kodar för konjugationsprocessen (RTF-faktor - enbart i sk stora plasmider) kan plasmiden överföras från en Gram-negativ bakterie till en annan via konjugation. "Små plasmider" (<10 kb) saknar den genetiska representation som kodar för konjugationsprocessen och kan i princip inte överföras med konjugation. Dock kan de mobiliseras av stora plasmider, dvs de får åka snålskjuts i den konjugationsprocess som dragits igång av en RTF-innehållande stor plasmid.

Hos fr a Gram-positiva bakterier, särskilt stafylokocker, kan temperata fager (bakterievirus) överföra plasmider (transduktion) mellan individer i bakteriepopulationer. Eftersom fager är ytterst artspecifika sker överföringen med denna mekanism enbart mellan bakterier av samma art under det att konjugation anses kunna förekomma mellan bakterier av olika arter. Man anser vidare att bakterier passivt kan "läcka" plasmider som sedan kan tas upp av andra bakterier i populationen (transformation). Transformation har visats för pneumokocker och Haemophilus influenzae.

Bakterier kan spontant förlora plasmider och experimentellt kan bakterier rensas från plasmider, bl a med hjälp av acridin-färgämne. Ännu finns inget i praktiken användbart sätt att rensa bakterier från plasmider annat än att minska eller undanröja selektionstrycket. Det är visat att om selektionstrycket undanröjs (antibiotikum avlägsnas från djurfoder; användningen av ett visst antibiotikum förbjuds under en period etc) så minskar andelen plasmidbärande bakteriekloner.

Uppkomst av fr a plasmidburen resistens och multiresistens (samtidig resistens mot många antibiotika i en bakterie) och spridning av dessa bakterier i "closed communities" (sjukhus, daghem, militärförläggningar etc) utgör såväl ett nosokomialt som samhälleligt problem som förvärras av överanvändning (fr a av ensidig överanvändning) och felaktig användning av antibiotika.

Det är därför viktigt att man bedriver någon form för fastlagd antibiotikapolicy och att denna innehåller vissa grundregler:

1. att verka för en restriktiv antibiotikaförskrivning
2. att verka för allsidig antibiotikaanvändning, dvs att man för olika diagnoser identifierar ett antal lämpli-ga medel och att man försöker växla mellan dessa
3. att undvika användning av bredspektrumantibiotika (ju bredare spektrum ett medel har desto större del av normalfloran påverkas av medlet och desto större "plats" skapas för aberranta mikroorganismer)
4. att undvika antibiotika i salvor, liniment, puder och andra preparationer för lokalt bruk
5. att bedriva epidemiologisk övervakning av resistensutveckling (lokalt och nationellt) som följs av rekommendationer om minskat bruk av antibiotika mot vilka resistens är i ökande samt epidemiolo-giska insatser i samhälle eller på sjukhus (isolering av patienten)
6. att patienter som vårdats på sjukhus utom Norden undersöks på förekomst av bakterier med särskilt oönskad resistens innan de vårdas tillsammans med andra patienter. För närvarande är det önskvärt att de undersöks för meticillinresistenta S.aureus (MRSA), vankomycinresistenta enterokocker (VRE) och i vissa fall för multiresistenta Gramnegativa stavar (Enterobacteriaceae och P.aeruginosa)